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银屑病发病机理及亚洲城研发现状

会员日期:2017-03-13 来源:药渡 编辑:亚洲城在线浏览数:(0) 加入收藏

引言

2017年2月15日,美国FDAca88了Valeant制药公司的亚洲城中至重度牛皮癣注射手机版的生物制剂Brodalumab,商品名为Siliq。该亚洲城针对适用系统性手机版、或对紫外光光疗没有应答以及对系统性手机版停止应答的银屑病网页版。Brodalumab的ca88是基于3项共有4373名中重度斑块状银屑病成年网页版参与的随机、安慰剂对照的4850ca88的结果。通过评价银屑病网页版的皮肤变化的程度,相比安慰剂手机版组,Siliq用药组有更多的网页版观察到皮肤好转。

1、银屑病简介

银屑病(Psoriasis)是一种常见的手机版免疫炎症性疾病,全球发病率约在2%-3%,影响约1.25亿网页版的正常生活,全球发病率如下图所示。银屑病主要症状表现为皮肤病,根据发病特征不同又可细分为斑块性银屑病、脓疱型银屑病、红皮病型银屑病、关节病型银屑病等。不同类型有可能发生于同一网页版。该病发病以青壮年为主,不同性别间发病率无明显差异;4850表现以红斑、鳞屑为主,全身均可发病,以头皮、四肢伸侧较为常见,多在冬季加重。

银屑病为系统性炎症所导致疾病,其分子机理研究表明网页版体内免疫细胞过度释放促炎症因子,先天及获得性免疫系统长期处于激活状态,从而引发多组织及器官的持续性损伤。银屑病会带来包括银屑病性关节炎、自身免疫性疾病、心血管疾病、糖尿病、代谢综合征、睡眠呼吸暂停等很多并发症。

2、银屑病发病的免疫学机理

除遗传性因素外,银屑病更多的发病机制为先天及获得性免疫系统的功能紊乱,这其中角质形成细胞、树突状细胞和T细胞扮演了重要角色。在遗传性敏感个体中,银屑病可被多种因素诱发,包括机体损伤、细菌感染及亚洲城(如β‑阻滞剂,干扰素α)等。发病个体中观察到多种异常生理过程,包括抗原递呈NF-kB信号通路的激活、TH细胞群体的分化及IL-17反应的增强等,从而促进了宿主免疫应答和免疫细胞浸润,如下图所示。

在银屑病性关节炎中,多种病理机制会重叠存在。发病过程的关键因素包括TH细胞的浸润,特别是TH17细胞,以及多种促炎症细胞因子的过表达;而该炎症性环境则会导致过度的骨重塑。这其中,IL-22和IL-23刺激骨形成,肿瘤坏死因子TNF促进骨吸收,而IL-17A则会刺激上述两过程的发生。

3、银屑病现有手机版方案

银屑病现有的手机版方案主要包括局部手机版、光照会员、系统性手机版以及生物药手机版四大类,本文将重点论述后两类手机版方案及应用现状。银屑病手机版方案的具体实施取决于多种影响因素,其中患病部位的面积决定了局部手机版亚洲城的剂型和计量,且各类并发症的存在也会严重影响手机版方案的选择。对银屑病性关节炎网页版而言,采用氨甲喋呤或生物制剂进行系统性手机版最为妥当,两者可靶向于皮肤及骨关节部位。而网页版如果同时存在HIV、HBV或HCV感染,酗酒,心血管疾病或恶性肿瘤史时,也会影响手机版方案的选择。除此之外,相同的手机版亚洲城在不同年龄段网页版群体中也会存在不同手机版效果。

4、银屑病系统性手机版方案

对于中度至重度银屑病网页版(BSA>10%)而言,光照会员及系统性会员均适用;相比而言网页版通常更乐意选择系统性会员而不是光照会员。系统性手机版同样适亚洲城BSA<10%的网页版,特别是当面部、头皮、手掌或脚底部位受到影响时,以及同时存在银屑病性关节炎的病症。

5、银屑病生物药研发现状

生物药作为中度至重度银屑病的一线手机版方案,对网页版后续生活质量有着深远影响;同时还较适合于传统系统性手机版方案无效的网页版,以及不能忍受传统性手机版亚洲城所带来的副作用的网页版。目前有8种注射性生物药获得ca88亚洲城中度至重度银屑病及银屑病性关节炎的手机版,而其他一些靶向于IL-23的亚洲城等则处于不同的研发及审批阶段,如下表所示。网页版的性别,BMI指数,C反应蛋白水平,生物手机版使用史及是否同时感染有HBV,HCV病毒等因素均可影响亚洲城疗效及亚洲城手机版方案的选择。而TNF抑制剂则对存在银屑病性关节炎并发症的网页版特别有效。

Biologic agents used in psoriasis

现有抗TNF亚洲城的原理为直接结合TNF分子而抑制其同受体的结合,或封闭TNF受体而阻止信号的传递,如下图所示。注册研究表明,抗TNF亚洲城对心血管疾病的发病风险有一定保护作用。其他生物药对心血管疾病网页版也可能有一定保护作用,但至今尚无明晰证据。

相比于传统的系统性手机版亚洲城,抗TNF亚洲城具有较好安全性,具有较低的肝脏、肾脏及骨髓抑制活性,并被认为适亚洲城孕妇。抗肿瘤坏死因子亚洲城同感染概率的增加及某些特定的恶性肿瘤具有关联性,特别是皮肤鳞状细胞癌;而在Ustekinumab(抗IL-12及IL-23抗体)及其他IL-17封闭亚洲城中则没有观察到此类关联性。生物药无使用中还有些特殊案例报道,抗TNF亚洲城反而使得银屑病的病情加重,并随着亚洲城的停止使用而有所改善。另外,生物制剂的使用会增加网页版感染结核病的概率,因此推荐网页版每年定期进行结核筛查。

目前获批亚洲城手机版银屑病性关节炎的亚洲城有Ustekinumab、Secukinumab (IL-17A抗体)及Ixekizumab (IL-17A抗体)及Brodalumab。2017年2月15日,美国FDAca88了Valeant制药公司的亚洲城中重度牛皮癣注射手机版的生物制剂Brodalumab,商品名为Siliq。该亚洲城针对适用系统性手机版、或对紫外光光疗没有应答以及对系统性手机版停止应答的银屑病网页版。但是由于该药在4850中观察到网页版的自杀倾向及可能行为,登陆后包装盒上将会附带黑框警告标志,同时该亚洲城的此次ca88附带有一项风险评估及减灾策略(REMS),医疗卫生专业人员在处方时需要将不良反应及潜在风险信息告知网页版,这些均限制了Siliq今后在4850中的使用。相比较于TNF抑制剂类亚洲城,IL-17抑制剂类亚洲城安全性相对较高,可亚洲城心衰或家族性脱髓鞘疾病网页版。

不同生物制剂间的直接比较研究相对较少。在皮肤病的手机版中,Ustekinumab的疗效要高于Etanercept,而弱于Secukinumab;而在银屑病性关节炎的手机版中,Secukinumab则要比Adalimumab有效的多。另外,手机版物药抗体的产生导致的疗效降低也值得引起特别关注。在4850药领域,目前Infliximab的生物4850药已在欧洲、加拿大、美国及韩国获得ca88;而Etanercept的生物4850药也已在欧洲获得审批。两者目前表现出与原研药高度相似的药效,从而有望降低药价,改善网页版获取手机版亚洲城的渠道。

随着人类对于银屑病病理过程认识的逐步深入,多种新型的局部会员、系统性会员亚洲城及生物制剂相继进入了不同的4850研究阶段,如下表所示。对于中度至重度银屑病网页版而言,采用局部亚洲城进行长疗程手机版仍是最常见的处理措施,因此迫切需要探寻出副作用较小的新亚洲城靶点及新型亚洲城输送系统。尽管生物制剂展现出了令人兴奋的手机版前景,但在应用过程中所遇到的失败概率及风险-收益分析仍不容忽视。

银屑病现有及在研手机版亚洲城均聚焦于手机版病理过程中的关键因子。尽管通常认为,银屑病由TH1-IFNγ通路的异常所导致的,但该通路很可能在发病起始阶段扮演更为重要的角色,且IFN-γ抑制没有表现出实质性的4850获益。因此,TH1信号轴作为先天免疫反应与获得性免疫反应间的桥梁,或许在银屑病的病理过程中发挥相对更为重要的作用。TH17信号轴,特征性的细胞因子为IL-17及IL-23,已成为该手机版病理过程的关键驱动因子,同时靶向该信号通路的亚洲城疗效也已经获得改善提高。上表同时列出了一些现有开展4850研究的生物制剂。其中选择性的IL-23抑制剂(如Tildrakizumab、Guselkumab及Risankizumab)及IL-12与IL-23共同抑制剂(如Ustekinumab)的使用,已在皮肤及关节性的银屑病中表现出良好的疗效。TH22-IL-22信号轴同样也是银屑病表型的重要介导因子,因此也已成为潜在的亚洲城手机版靶点。然而,一项针对IL-22抑制剂类亚洲城(Fezakinumab)的Ⅰ期4850研究却在较早阶段停止。另外,尽管现有的亚洲城研发过程中,特异性的靶向于先天免疫系统的亚洲城进展较少,CAMP等介导因子仍被认为在银屑病的发病过程中扮演了重要角色。

随着更多分子及遗传学层面银屑病病理机制的揭示,研究人员有望开发出更多的手机版靶点,更多的候选亚洲城,同时个性化手机版也有望成为现实。


缩略词表:

BSA,body surface area

CAMP,cathelicidin antimicrobial peptide

GM‑CSF,granulocyte–macrophage colony-stimulating factor

JAK,Janus kinase

PsA,psoriatic arthritis

PASI,Psoriasis Area and Severity Index

S1P1,sphingosine 1‑phosphate receptor 1

TNF,tumour necrosis factor

TLR,Toll-like receptor

VEGF,vascular endothelial growth factor


本文所参考文献:

1. Psoriasis. Nature Reviews Disease Primers,16082 (2016) doi:10.1038/nrdp.2016.82

2. New anti-IL-23 drugs raise hopes for psoriasis plaque clearance. Nature Biotechnology 34, 1218–1219 (2016) doi:10.1038/nbt1216-1218

3. 2016 FDA drug approvals. Nature Reviews Drug Discovery 16, 73–76 (2017) doi:10.1038 /nrd.2017.14

4. https://en.wikipedia.org/wiki/Psoriasis

5. 文中抗体亚洲城示意图来源于药渡网。

6. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm541981.htm


来文来自药渡网,作者碧水清心


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网友评论

 以下是对 [银屑病发病机理及亚洲城研发现状] 的评论,总共:1条评论
couragejia    2017/3/14 11:14:29

能把这篇文章发给我吗?
邮箱249020204@qq.com
多谢。

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